癌症及遺傳疾病的成因與治療机制是我們的研究興趣。運用基因生物學 (genomics) 及生物資訊 (bioinformatics) 的組合 ，我們可以藉由細胞及動物操作，有效地窺探人類的癌症及遺傳疾病的生物學基礎，最終期望能提供研發新藥參考及臨床醫學對策。目前較投入的研究如下:
I. 抗藥基因與標靶治療 (Chemoresistance gene & target therapy)：
癌症化療常伴隨抗藥現象，造成療效不佳，如果能夠瞭解其分子機制，可以預期改善癌症化療效果。 我們的首要目標是要瞭解抗藥癌細胞的那些基因表現改變使之逃避死亡，那些分子訊號控制這樣的改變。運用基因科技修改藥物活性，標靶特定細胞抑長及細胞凋亡 (cell growth arrest & apoptosis) 可以瞭解抗藥機制及克服癌細胞的抗藥現象。運用基因晶片 (DNA chip/microarray) /轉錄體 (transcriptome) 及蛋白質體 (proteome) 大量快速篩選抗藥細胞異量表現的基因產物，再配合基因轉殖 (transgenics) 增加基因功能或用干擾核酸 (RNA interference) 降低基因功能，以確認新的抗藥基因及動物試驗之後，可提供發展新藥的參考。
對於傳统化療葯物 (e.g., cisplatin & taxol) 的抗藥研究，我們已經發現數種主要抗藥基因。對於較新的標靶葯物 (e.g, sorafenib) 的作用机制，我們也初步發現涉及的重要基因。另外，這些葯物作用基因表現的調控也是重要議題，包括華人特有病毒蛋白 (e.g., 肝炎HBV-HBx, 鼻咽癌 EBV-LMP1) 的調控角色，我們也有高度興趣。[抗藥導讀論文, DDB2導讀論文, p53導讀論文]
II. 幹細胞、分化與發育 (Stem cells, differentiation & development):
幹細胞分化及系統發育是我們的另一個研究重點。藉由致癌，抑癌與凋亡基因 (oncogene, tumor suppressor and apoptotic genes) 的遺傳操作，來分析細胞生長分化，可以 找出關鍵的細胞分子以瞭解腦神經等疾病及癌症的部分成因，並有助於發展新的治療藥物。細胞分化必需先抑止生長 (growth arrest)，在這個抑長 階段特別表現的抑長基因 (growth-arrest-specific gene，簡稱 Gas)，可能決定細胞是否能夠順利分化，否則就會凋亡 (apoptosis)。 我們已發現多個的抑長基因，譬如 Gas7 (growth-arrest-specific 7) 是一種類似 Pombe Cdc15 蛋白質，對腦神經細胞及骨骼細胞分化是必要的。 Gas7 也與細胞骨幹 (cytoskeleton) 的 F-actin/tubulin/peripherin 結合，可以調節其 assembly，可能參與細胞骨幹的相關功能如細胞結構形態变化。 此外 Gas7 基因可表現 Gas7-a/Gas7-b 等類型蛋白，並可以在細胞及動物體接受不同刺激的調節。最近我們也發現 Gas7 在斑馬魚表現在神經肌肉系統，擬以這個動物模式來探討 Gas7 基因在系統發育的角色。 此外 DNA 損壞可導致細胞老化及代謝失調。Cited2 靜默導致 CBP/p300 epigenetic 調控基因 (DNA repair, cell cycle, apoptosis etc.) 不當及引起嚴重的DNA 損壞，可能在細胞分化發育及代謝扮演重要角色。我們的大目標在探討細胞分化及系統發育的關鍵分子，以及其在相關疾病的角色。目前以探討 Gas7及 Cited2 的分子細胞功能 (molecular and cellular function) 及表現型功能 (phenotypic function) 為主，以期瞭解腦神經、脂肪與骨骼肌肉的發育 (development)、恆定 (maintenance) 與相關疾病的分子機制。
III. 腫瘤微環境基因與病理 (Genetics and pathogenesis of tumor microenvironment):
這是最近我們新起的主題....(建構中)
About us
利用基因晶片綜合生物資訊及生物功能分析發現舉例：(A) 內質網的NAPA蛋白可調節p53量而影响抗癌藥效 (摘自Wu et al., 2011b)，提供癌細胞抗藥机制的嶄新概念。(B) 肝細胞過量表現HURP蛋白也會穩定gankyrin/MDM2的E3 ligase來降解p53，進而調節肝癌生成或抗藥功能 (Kuo et al., 2012)。此外，HBV的致癌X蛋白能藉p38/MAPK訊息而累積HURP (Kuo & Chao, 2010)，提供病毒與寄主細胞訊息溝通及病理的嶄新概念。
進行中研究:
1.探討在細胞模式抗藥的分子機制 : e.g., 細胞基因 (p53, NAPA, Cited2, HURP, Cabin1, PTMA, FKBP5 etc.); 病毒基因 (肝炎HBV-HBx, EBV-LMP1 etc.). [論文舉例 -- cisplatin: Wu & Chao, 2010; Wu et al., 2011a; 2011b; 2011c; Kuo & Chao, 2010; Kuo et al., 2012; Chang et al., 2014; taxol: Sun et al., 2014; sorafenib: Kuo et al., 2011; Sun et al., 2013; Lin et al., 2014]
2.探討在腫瘤模式抗藥的分子機制: e.g., EMT基因; 癌症幹細胞探討細胞生長調控的分子機制: e.g., 細胞基因 (HURP, SATB1 etc.); 病毒 基因 (肝炎HBV-HBx, EBV-LMP1 etc.). [Kuo & Chao, 2010; Kuo et al., 2011; Kuo et al., 2012]
3.探討在動物模式的藥物及輻射反應 : e.g., DDB2 降低果蠅紫外線傷害 [Sun et al., 2010]
4.探討癌化療對發炎及免疫反應的影響 : e.g., 細胞 HMG調控發炎反應, HCV-NS3/4A:MAVS 調控干擾素 IFN-b 的表現及免疫反應.運用轉錄體 (transcriptomic) 及基因體分析 (genomic analysis) 快速尋找新抗藥基因. [Wu et al., 2010; Sun et al., 2014; 2015]
A-D：
抗體免疫染色技術顯示小鼠腦組織的 Gas7 蛋白表現 [A，深褐色] 主要分布在大腦皮質[C]、小腦 [Cb ] 及海馬體 [H]。尺標：5 mm。
小腦部位放大可更清楚顯示 Gas7 在 Purkinje 細胞 [B-C，箭頭指處；D 為負對照]。 尺標：B，120 mm；C-D，60 mm。
E-J：
動物體外短期培養的小腦細胞利用共軛焦顯微照相顯示 Gas7 只表現在神經細胞。 E-G 為同一鏡頭，分別染 Gas7（綠色）及神經細胞 [MAPII，紅色]；兩色重疊成黃色 [G] 表示神經細胞表現 Gas7。H-J為另一同鏡頭，分別染 Gas7 [綠色] 及非神經 glial 細胞 [GFAP， 紅色，箭頭指處]；細胞沒有重疊之黃色 [J] 表示 glial 細胞不表現 Gas7。尺標：40 mm。(摘自Ju et al, PNAS, 1998)
進行中研究:
1.探討神經突形成 (neurite outgrowth) 機制 : e.g., Gas7 及 peripherin 基因表現與細胞生理功能 ; Gas7蛋白ubiquitination/proteasome 降解之機制及細胞功能
2.探討 Gas7 基因剔除鼠的系統功能 : e.g., 突觸 (synapse) 形成、行為相關的學習記憶 (learning memory) 及運動協調 (motor coordination) (Huang et al., 2012)
3.探討硬骨及軟骨生成 (osteogenesis & chondrogenesis) 的機制 : e.g., 在人類骨髓幹細胞 (masenchymal stem cell) 模式調控軟骨之ERK-Sox9-Gas7 (Chang et al., 2008); 調控硬骨之Gas7-Runx-Osteocalcin訊息路徑 (Hung et al., 2011).
4.探討神經肌肉骨骼早期發育及成体部位再生的機制 : e.g., Gas7 在斑馬魚模式 (Hung et al., 2012; Hung et al. 2015); Gas7 在特定組織(如肌肉)剔除鼠.
5.探討細胞移動 (cell migration) 與轉移 (metastasis) 的機制 : e.g., Gas7 在胚胎纖維母細胞 (embryonic fibroblasts) 及上皮細胞模式.運用蛋白體及基因體分析 (proteomic & genomic analysis)
6.探討學習記憶, 神經突及骨骼形成的重要分子訊息 : e.g., Gas7 突變鼠腦海馬廻的轉錄體 (transcriptome) 表現缺失, 辯識 Gas7 的作用蛋白 (interacting proteins) peripherin及標的基因 (target genes).
7.探討脂肪細胞發育及相関代謝的作用机制: e.g., Gas7 及 cited2 基因
